Desde hace ya varias décadas es bien conocido que el cáncer, o deberíamos decir los cánceres, son enfermedades causadas por mutaciones en genes que producen las proteínas moduladoras del crecimiento celular. Existen dos tipos principales de estas mutaciones: las que activan a proteínas activadoras y las que inhiben a proteínas inhibidoras. Esto parece complicado, pero es, simplemente, que se estropea bien el freno, bien el acelerador del crecimiento celular. Veamos.
Las proteínas activadoras de la reproducción celular normalmente están “apagadas” y, por ello, la célula no se reproduce. Solo cuando se “encienden” (es decir, se aprieta el acelerador del crecimiento), se estimula la reproducción celular. Una mutación que “encienda” estas proteínas activará, por tanto, el crecimiento celular.
Por el contrario, las proteínas inhibidoras de la reproducción celular normalmente se encuentran “encendidas” y, por ello, la célula tampoco se reproduce. La reproducción se encuentra frenada por ellas. No obstante, una mutación que las “apague” (es decir, estropee el freno al crecimiento), podrá causar crecimiento celular. El primer tipo de genes se denominan oncogenes (generadores de tumores); el segundo, genes supresores de tumores, o antioncogenes.
CURAR TODOS LOS CÁNCERES
Lo anterior deja claro que para curar todos los cánceres causados por mutaciones en oncogenes (en este artículo solo hablaremos de ellos), “solo” tendríamos que saber cuáles son, qué mutaciones los activan, y producir fármacos específicos que bloqueen la acción de las proteínas mutadas, pero no la de las proteínas sanas. Esto último es importante porque la versión sana de las proteínas oncogénicas funcionaría normalmente y no resultaría beneficioso afectarla.
Lo anterior se dice mucho más rápidamente que se hace. De hecho, aunque se han producido avances importantes en el desarrollo de fármacos antitumorales, estamos aún muy, pero muy lejos de poder curar el cáncer con tan exquisita precisión y selectividad. Tengamos en cuenta que uno de los oncogenes más comúnmente mutado en numerosos cánceres carecía hasta ahora de un fármaco específico que bloqueara la acción de la proteína que produce. Se trata del oncogén llamado Ras, descubierto hace ya más de 30 años, el cual produce una proteína que funciona como un interruptor automático para el crecimiento celular. Merece la pena que analicemos su funcionamiento.
La proteína Ras se encuentra normalmente en estado “apagado”. En este estado, Ras está unida a una molécula llamada GDP (guanosín difosfato), similar a uno de los nucleótidos que se encuentran en elADN (correspondería a la letra G), pero unida a dos fostatos, y no a solo uno como en el caso del ADN. Si la célula recibe una señal externa indicadora de que debe reproducirse (una hormona, por ejemplo), la señal induce un cambio en la proteína Ras que causa la expulsión de la molécula de GDP que lleva unida, lo que permite ahora que Ras se una a la molécula GTP (guanosín trifosfato), idéntica a la anterior, pero con un fosfato más. Curiosamente, el cambio de GDP por GTP causa el “encendido” de Ras, el cual pone en marcha complicados mecanismos que conducen a la reproducción celular.
Pero, claro está, una vez la hormona desaparece y Ras ha cumplido su misión, Ras debe “apagarse”. Esto lo consigue la propia proteína Ras, ella solita, ya que en una reacción química activada por ella misma, ¡le quita un fostafo al GTP y lo convierte en GDP, con lo cual se “apaga”!
FARMACO APAGA-RAS
Las mutaciones más comunes en el oncogén Ras causan que la proteína, una vez activada, no pueda apagarse sola, por lo que queda siempre “encendida” y continúa estimulando el crecimiento celular. Como ya he dicho, hasta hoy carecíamos de fármaco alguno capaz de bloquear la acción de la proteína mutada “encendida”, o de forzar su “apagado”. Afortunadamente, un pequeño gran paso para paliar esta situación ha sido dado recientemente por investigadores de la Universidad de California, quienes publican sus resultados en la revista Nature.
Basados en los datos de la estructura molecular tridimensional de la proteína Ras, adquiridos con sofisticadas técnicas de análisis, y basados igualmente en sólidos conocimientos de química (paradójicamente, la ciencia menos apreciada), los investigadores son capaces de sintetizar un fármaco que se une químicamente solo a la proteína Ras mutada, pero no a la proteína sana.
Como hemos dicho, la proteína Ras mutada ha perdido la capacidad de “apagarse” sola, es decir, no puede quitarle el fostato al GTP para convertirlo en GDP. Pues bien, el fármaco, al unirse a esta proteína mutada, consigue que esta expulse al GTP y se una a GDP que se encuentra en el entorno, con lo que esta adquiere el estado “apagado” de manera independiente de su capacidad de quitar el fosfato que le sobra al GTP para convertirlo en GDP.
Los investigadores prueban los efectos de este fármaco con células tumorales humanas cultivadas en el laboratorio y comprueban que aquellas que poseen Ras mutado son claramente inhibidas en su crecimiento. Son resultados esperanzadores.
Sin embargo, queda aún mucho camino por andar antes de poder disponer de este fármaco en los hospitales, o en la farmacia. Será necesario realizar estudios con animales de laboratorio y pacientes para comprobar su efectividad y ausencia de efectos secundarios graves. De todas formas, este descubrimiento nos dice que la aplicación del conocimiento sobre la estructura molecular de las oncoproteínas y la aplicación de tecnologías químicas y farmacéuticas podrá tal vez un día conseguir el sueño de curar algunos cánceres con tan solo tomar una píldora tranquilamente en casa.
